Räumlich und zeitlich hochaufgelöste Analyse subzellulärer Calcium-Signale

Projekt 02FMTHH14

Räumlich und zeitlich hochaufgelöste Analyse subzellulärer Calcium-Signale

Calcium (Ca2+) dient als universaler Botenstoff zur Signalübertragung in Körperzellen. In Immunzellen vermittelt der Anstieg der freien zytosolischen Ca2+-Konzentration die Zellaktivierung (z.B. Vervielfältigung und Effektorfunktion von T-Zellen) und steuert damit essentiell die gezielte Immunantwort. Der [Ca2+]i-Anstieg wird über verschiedene sekundäre Botenstoffe vermittelt. Durch eine Hemmung des initial gebildeten sekundären Botenstoffs NAADP (Nicotinsäureadenindinukleotidphosphat) kann die Aktivität autoreaktiver T-Zellen gehemmt werden; die Hemmung der T-Zell-Effektorfunktion wiederum ist beispielsweise bei Behandlung von Autoimmunerkrankungen wünschenswert.

Die in dem durchgeführten Projekt etablierten fluoreszenzmikroskopischen Messverfahren und die implementierten algorithmischen Ansätze zur Analyse der Entstehung initialer [Ca2+]i-Signale sind einzigartig. Daten und Arbeiten zum Studium von Ca2+-Mikrodomänen mit vergleichbarer räumlicher und zeitlicher Bilddatenauflösung sind nicht bekannt. Auf Basis der gemessenen Daten konnte weiterhin das erste Mal detailliert die Bedeutung von RyR1 sowie von Orai und STIM im Kontext der initialen T-Zell Aktivierung belegt werden. Aus zellbiologischer Sicht werfen die aktuellen Ergebnisse und insbesondere die Bedeutung von z.B. Orai1 die Frage auf, inwieweit klassische Modelle zur Bildung initialer Ca2+-Mikrodomänen tatsächlich zutreffend sind; insbesondere die Rolle der in der Plasmamembran liegenden Kanäle und ihr zeitliches Zusammenwirken mit speichergesteuerter Ca2+-Freisetzung ist zu klären.

Beteiligte

Dr. Insa Wolf

Institut für Biochemie und Molekulare Zellbiologie
UKE

Dr. René Werner
Institut für Computational Neurosciences

UKE

Prof. Alexander Schlaefer

Institut für Medizintechnische und Intelligente Systeme

TUHH

Publikationen

Journalpublikationen und Beiträge zu Konferenzen mit zitierfähigen Proceedings-Bänden:
[P1] Antoni S-T, Ismail ONF, Schetelig D, Diercks B-P, Werner R, Wolf IMA, Guse AH, Schlaefer A (2017). Systematic
analysis of Jurkat T-cell deformation in fluoresence microscopy data. In: Bildverarbeitung für die Medizin (BVM) 2017,
Heidelberg, Germany; Informatik aktuell, Springer (accepted).
1 Weitere Beiträge sind in Vorbereitung.
fmthh-Abschlussbericht: Analyse subzellulärer Calcium-Signale (Wolf, Werner & Schlaefer)
[P2] Wolf IMA, Diercks B-P, Gattkowski E, Czarniak F, Kempski J, Werner R, Schetelig D, Mittrücker HW, Schumacher V, von
Osten M, Lodygin D, Flügel A, Fliegert R, Guse AH (2015). Frontrunners of T cell activation: Initial, localized Ca2+ signals
mediated by NAADP and the type 1 ryanodine receptor. Science Signaling 8: ra102.
Impact Factor: 7,4; ausgezeichnet mit dem UKE „Paper of the month“-Award Dez. 2015
[P3] Schetelig D, Wolf IMA, Diercks B-P, Fliegert R, Guse AH, Schlaefer AH, Werner R (2015). A modular framework for postprocessing
and analysis of fluorescence microscopy image sequences of subcellular Calcium dynamics. In: Handels H et
al. Bildverarbeitung für die Medizin (BVM) 2015, Lübeck, Germany. Informatik aktuell, Springer, pp. 401-6.
[P4] Werner R, Schetelig D, Säring D, Antoni S-T, Dabrowski A, Diercks B-P, Fliegert R, Guse AH, Schlaefer A, Wolf IMA
(2015). Analysis of initial subcellular Ca2+ signals in fluorescence microscopy data from the perspective of image and
signal processing. In: 49th annual conference of the German Society for Biomedical Engineering (BMT’15), Lübeck,
Germany. Biomedizinsche Technik 60: S81.
[P5] Antoni S-T, Dabrowski, Schetelig D, Diercks B-P, Fliegert R, Werner R, Wolf IMA, Guse AH, Schlaefer A (2015).
Segmentation of T-cells in fluorescence microscopy. In: Proc. IEEE Engineering in Medicine and Biology Society
(EMBC’15), Milano, Italy.
Beiträge zu Konferenzen ohne zitierfähige Proceedings-Bände
[P6] Guse AH, Diercks B-P, Wolf IMA, Werner R, Ren D, Feske S (2016). Calcium microdomains in T cells. In: FASEB
Science Research Conference on Calcium and Cell Function, June 12 – 17, Lissabon, Portugal [oral presentation].
[P7] Diercks B-P, Werner R, Schetelig D, Feske S, Wolf IMA, Guse AH (2016). In-volvement of CRAC channels during initial
Ca2+ microdomain formation in T cells. In: FASEB Science Research Conference on Calcium and Cell Function, Juni 12
– 17, Lissabon, Portugal [poster presentation].
[P8] Diercks B-P, Wolf IMA, Gattkowski E, Czarniak F, Kempski J, Werner R, Sche-telig D, Mittrücker H-W, Schumacher V,
van Osten M, Lodygin D, Flügel A, Guse AH (2015). Frontrunners of T cell activation: Initial short-lived localized Ca2+
signals. In: FASEB Science Research Conference on NAD Metabolism and Signaling, August 09 – 14, Timmendorfer
Strand, Germany [oral presentation].
[P9] Diercks B-P, Wolf IMA, Gattkowski E, Czarniak F, Kempski J, Werner R, Sche-telig D, Mittrücker H-W, Schumacher V,
von Osten M, Lodygin D, Flügel A, Guse AH (2015). Frontrunners of T cell activation: Initial, localized Ca2+ signals
mediated by NAADP and the type 1 ryanodine receptor. In: Seeing is Believing – Imaging the Processes of Life, October
06 – 10, EMBL, Heidelberg, Germany [poster presentation].
Dissertationen
[P10] Diercks, B-P: Calcium microdomains during T lymphocyte activation – role of second messengers and calcium channels.
Dissertation am Fachbereich Biologie der Universität Hamburg (Promotion am 13.01.2017).
Auszeichnung mit Summa cum laude-Prädikat

Folgeprojekte

Erfolgreiche Anschlussfinanzierung in SFB 1328 Denine Nulceotides in Immunity and Inflammation [Sprecher: AH Guse]; aus fmthh-Projekt hervorgegangener Teilprojektantrag:

Arbeitspaket 02 (https://www.sfb1328.de/index.php?id=29) : Dynamic architecture of Ca2+microdomains in T cells: disentangling release and entry contributions [Antragsteller: IMA Wolf, R Werner].

by Wiebke

Validierte Simulation der Fluid-Struktur-Interaktion in arteriellen Bypässen

Projekt 01FMTHH14

Validierte Simulation der Fluid-Struktur-Interaktion in arteriellen Bypässen

Im Rahmen des Projektes wurden Simulations- und Modellierungsmethoden für Probleme der Fluid- Struktur-Interaktion (FSI) im arteriellen System entwickelt und zur Untersuchung der Blutströmung in Bypässen angewandt. Ein partitionierter Lösungsansatz stellt die Grundlage für die Simulationen dar. Somit können das fluid- und das strukturmechanische Teilproblem separat voneinander formuliert und auf spezialisierte Simulationsprogramme zurückgegriffen werden. Eine Kopplungssoftware steuert den zur Beschreibung der Interaktion nötigen Datenaustausch zwischen den Programmen. Erst durch neuartige Beschleunigungsmethoden kann ein solcher Lösungsansatz auch zur Simulation von Blutströmungen verfolgt werden, welche auf Grund der physikalischen Eigenschaften des Fluids (Blut) und der Struktur (Gefäßwände) im allgemeinen zu Stabilitätsproblemen führen.

Die Simulation der FSI erfolgt dreidimensional. Eine entsprechend voll aufgelöste Simulation kann allerdings nur für einen kleinen Bereich des arteriellen Systems erfolgen.

Interaktion der reduzierten Modelle mit dem dreidimensionalen Modell einer arteriellen Bypass-Anastomose im Rahmen des partitionierten Lösungsansatzes

In Blutströmungssimulationen stellt das strukturmechanische Teilproblem neben der Stabilisierung eines partitionierten Lösungsansatzes eine besondere Herausforderung dar. Aufgrund der Beschaffenheit der Gefäßwände (dünnwandige Strukturen, nahezu inkompressibel und anisotropes Material) wurden zur Diskretisierung des Teilproblems finite Elemente hoher Ordnung verwendet. Der Einfluss unterschiedlicher Materialeigenschaften kann somit genauso untersucht werden, wie unterschiedliche Durchflussraten und Geometrien. Letztere können dabei sowohl mithilfe Bildgebender Verfahren an die Gefäße realer Patienten angepasst werden, oder aber durch ein Verfahren zur Konstruktion glatter Oberflächen durch den Anwender festgelegt werden.

Im Rahmen des Projekts wurden umfangreiche Vorarbeiten geleistet und gemeinsam veröffentlicht. So entstanden insgesamt 6 Publikationen in renommierten internationalen Zeitschriften mit peer-review Prozess.

Beteiligte

Prof. Eike Sebastian Debus

Klinik und Poliklinik für Gefäßmedizin
UKE

Lars Radtke, M.Sc.
Projektbearbeitung

Institut für Konstruktion und Festigkeit von Schiffen

TUHH

Prof. Alexander Düster
Institut für Konstruktion und Festigkeit von Schiffen

TUHH

Publikationsliste

Zeitschriftenartikel

[1] Lars Radtke, Axel Larena-Avellaneda, Eike Sebastian Debus, Alexander Düster. Convergence acceleration for partitioned simulations of the fluid-structure interaction in arteries. Computational Mechanics 57(6):901 – 920, 2016.
[2] Marcel König, Lars Radtke, Alexander Düster. A Flexible C++ Framework for the Partitioned Solution of Strongly Coupled Multifield Problems. Computers and Mathematics with Applications 72(7):1764 – 1789, 2016.
[3] Lars Radtke, Marcel König, Alexander Düster. The influence of geometric imperfections in cardiovascular FSI simulations. Computers and Mathematics with Applications 74(7):1675 – 1689, 2017.
[4] Omid Sepahi, Lars Radtke, Eike Sebastian Debus, Alexander Düster. Anisotropic hierarchic solid finite elements for the simulation of passive-active arterial wall models. Computers and Mathematics with Applications 74(12):3058 – 3079, 2017.
[5] Lars Radtke, Axel Larena-Avellaneda, Eike Sebastian Debus, Alexander Düster. Simulation der Fluid-Struktur- Interaktion in arteriellen Bypässen. Gefäßchirurgie 22(6):400 – 406, 2017.
[6] Jan Philipp Heners, Lars Radtke, Michael Hinze, Alexander Düster. Adjoint shape optimization for fluid- structure interaction of ducted flows. Computational Mechanics, accepted, 2017.

Proceedings

[7] Lars Radtke, Axel Larena-Avellaneda, Tilo Kölbel, Eike Sebastian Debus, Alexander Düster. Cardiovascular fluid-structure interaction: A partitioned approach utilizing the p-FEM. Proceedings in Applied Mathematics and Mechanics 14:493 – 494, 2014.
[8] Lars Radtke, Axel Larena-Avellaneda, Eike Sebastian Debus, Alexander Düster. A hierarchical modeling approach to cardiovascular fluid-structure interaction. Proceedings of the 4th International Conference on Computational & Mathematical Biomedical Engineering 212 – 215, 2015.

Konferenzbeiträge (Vorträge)

[9] Cardiovascular fluid-structure interaction: A partitioned approach utilizing the p-FEM. Jahrestagung der GAMM, Erlangen, März 2014.
[10] Partitioned Solution of Fluid-Structure Interaction Problems – Applications in Maritime Industry and Biomechanical Engineering. 7. Workshop der Gesellshaft zur Förderung der Kontinuumsmechanik e.V., Dreisbach, September 2014.
[11] A hierarchical modeling approach to cardiovascular fluid-structure interaction. 4th International Conference on Computational and Mathematical Biomedical Engineering, Cachan, Juni 2015.
[12] A flexible C++ framework for partitioned multiphysics simulations applied to fluid-structure interaction problems. 8. Workshop der Gesellshaft zur Förderung der Kontinuumsmechanik e.V., Cuxhaven, September 2015.
[13] Validierte Simulation der Fluid-Struktur-Interaktion in arteriellen Bypässen. 4. FMTHH-Symposium, Hamburg, November 2014.
[14] Application and implementation of advanced coupling schemes for fluid-structure interaction problems. 9. Workshop der Gesellshaft zur Förderung der Kontinuumsmechanik e.V., St. Andreasberg, September 2016.
[15] High-order geometric modeling and simulation of the fluid-structure interaction in end-to-side anastomoses. Engineering Mechanics Institutes Conference, San Diego, Juni 2017.

Konferenzbeiträge (Poster)

[16] Partitioned simulation of cardiovascular FSI utilizing high order finite elements. Sixth International Workshop on High-Order Finite Element and Isogeometric Methods, Frauenchiemsee, Juli 2014.
[17] Validierte Simulation der Fluid-Struktur-Interaktion in arteriellen Bypässen. 3. FMTHH-Symposium, Hamburg, November 2014.
[18] Modellierung und Simulation der Fluid-Struktur-Interaktion in Blutgefäßen mit finiten Elementen hoher Ordnung. 13. Hamburger Studierendentagung zur Innovativen Medizin- und Biotechnologie, Hamburg, Mai 2016.
[19] Cardiovascular fluid-structure interaction using high-order finite elements. Seventh International Workshop on High-Order Finite Element and Isogeometric Methods, Jerusalem, Juli 2016.

by FMTHH

2014